Voluta e realizzata nel 1914 da un nutrito gruppo di imprenditori italiani, la Camera di Commercio Italiana per la Spagna ottenne il proprio riconoscimento dello Stato Italiano nel 1919. Rimasta chiusa negli anni della guerra civile spagnola, l'allora ministro italiano preposto ne volle la riapertura nel 1939, in Avenida José Antonio (attuale Gran Vía), a Madrid.

Sebbene in passato - soprattutto nel difficile periodo fra le due guerre mondiali e negli anni immediatamente successivi - le condizioni oggettive presentassero spesso rilevanti ostacoli per il commercio, la CCIS ha avuto il grande merito di saperli superare, svolgendo il compito di assistenza agli operatori e quello di promuovere lo sviluppo delle relazioni tra Spagna e Italia, sempre con la massima professionalità e competenza, adattandosi ai cambiamenti sociali ed economici intervenuti nel tempo.

Ubicata oggi in Glorieta de Quevedo n.5, la CCIS ha ottenuto nel 1972 la riconferma del riconoscimento ufficiale da parte dell'allora Ministero per il Commercio con l'Estero, secondo quanto previsto dalla legge n. 518/70

Negli ultimi anni la Camera di Commercio Italiana ha inoltre aperto diverse delegazioni, tra cui quelle di Santiago de Compostela, Valencia, Oviedo e Malaga, allo scopo di essere presente su tutto il mercato iberico e di fornire un'assistenza sempre più precisa e puntuale ai propri associati.

L'istituzione del Premio Tiepolo, nel 1996 e, più recentemente, l'accordo di collaborazione con la Camera di Commercio Madrid, hanno consolidato il ruolo di "ponte" economico-culturale tra Roma e Madrid.